Le film réunit les Avengers, les Quatre Fantastiques, les X-Men et plusieurs héros issus du Multivers face à une menace sans précédent : le Docteur Fatalis (Dr Doom). Alors que plusieurs réalités commencent à entrer en collision, les héros doivent s’unir pour empêcher l’effondrement du Multivers.

L’intrigue se déroule après les événements de Thunderbolts* et Les 4 Fantastiques : Premiers Pas. Il constitue l’avant-dernier grand chapitre de la Saga du Multivers avant Avengers : Secret Wars.

Le principal antagoniste est Doctor Doom, incarné par Robert Downey Jr.. Contrairement à son précédent rôle de Tony Stark, il interprète ici Victor Von Doom, le souverain de la Latvérie et l’un des plus grands ennemis de Marvel.