Le film raconte le réveil d’Apocalypse, le premier mutant de l’Histoire. Après avoir dormi pendant plusieurs millénaires, il découvre un monde qu’il juge corrompu et décide de le détruire pour le reconstruire à son image. Pour mener à bien son projet, il recrute plusieurs mutants puissants, dont Magneto, et se lance dans une guerre contre les X-Men.

L’intrigue se déroule en 1983, soit environ dix ans après les événements de X-Men : Days of Future Past. Le film poursuit la chronologie de la jeune génération de X-Men introduite dans Le Commencement.

À la fin du film, Apocalypse tente de transférer son esprit dans le corps de Jean Grey afin de s’approprier son immense potentiel mutant. Cependant, Jean libère pleinement la puissance du Phénix qui sommeille en elle et détruit Apocalypse. Après la bataille, l’École Xavier est reconstruite et une nouvelle équipe de X-Men est officiellement formée.

Oui. La scène post-générique montre des hommes en costume pénétrant dans l’installation d’Arme X après l’évasion de Wolverine. Ils récupèrent un échantillon de son sang pour le compte de la mystérieuse société Essex Corp. Cette scène souhaitait teaser l’arrivée future de Mister Sinister dans l’univers X-Men, et crée un lien direct avec le film Logan (2017),  dans lequel son sang a été utilisé pour créer les enfants mutants, dont Laura (X-23).

Son pouvoir principal lui permet de transférer sa conscience dans d’autres mutants afin de s’approprier leurs capacités. Son corps étant affaibli après des milliers d’années, il souhaite prendre possession d’un hôte plus puissant. Jean Grey représente alors la cible idéale en raison de son potentiel exceptionnel.